Ревматологія



Сторінка1/5
Дата конвертації17.11.2018
Розмір0.88 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5




А

КАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ



Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

Яременко Олег Борисович

УДК 616.72-002:616-018.2-031.81-07:616.151.5:612.017:615.246.2




КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ГЕТЕРОГЕННІСТЬ ТА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ ТА СИСТЕМНОГО ЧЕРВОНОГО ВОВЧАКУ: ЗНАЧЕННЯ ЗМІН КИСНЕВОГО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ТКАНИН ТА ВИЗНАЧАЮЧИХ ЙОГО ПРОЦЕСІВ

14.01.12 – Ревматологія


Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук



Київ - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.
Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Амосова Катерина Миколаївна, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.


Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України Дзяк Георгій Вікторович, ректор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Свінцицький Анатолій Станіславович, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, професор кафедри сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.


Провідна установа - Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра сімейної медицини факультету вдосконалення лікарів.
Захист відбудеться 14 вересня 1999 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (252151, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска АМН України (252151, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).


Автореферат розісланий 14 серпня 1999 р.
Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) та системний червоний вовчак (СЧВ) є одними з найбільш розповсюджених та соціально значущих представників ревматичних хвороб [Коваленко В.М., 1997; Hochberg M.C., 1997]. Результатами досліджень останніх років значною мірою дискредитовано думку, що РА – відносно доброякісна хвороба. З’ясувалось, що майже 90% пацієнтів з агресивною формою РА стають непрацездатними в межах 20 років і складають 15-20% від загальної когорти інвалідів [Фоломеева О.М. и др., 1997; Buckley C.D., 1997]. Середня тривалість життя хворих на 10-15 років менша за очікувану, а у пацієнтів з системними формами РА смертність протягом 5 років перевищує 50% [Pincus T., Callahan L.F., 1992].

Зміна поглядів на прогноз РА та серйозність наслідків СЧВ вимагають переоцінки ефективності лікування та перегляду його загальної стратегії. Протягом минулих 20 років класична терапевтична тактика “піраміди” мала обмежений успіх в попередженні чи сповільненні руйнування суглобів та покращанні віддалених результатів РА [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Mottonen T. et al., 1996; Brooks P., 1998]. Виявилось, що, незважаючи на лікування, протягом перших 2 років ерозивне ураження суглобів розвивається у 70% хворих з активним, позитивним за ревматоїдним фактором (РФ) артритом [Mottonen T. et al., 1994]. В зв’язку з цим почала пропонуватись та застосовуватись рання агресивна терапія, так званий “пилкоподібний” підхід, який дав змогу досягати ремісії приблизно в 30% випадків, що суттєво вище порівняно із стандартними режимами лікування [Wilske K., 1996; Mottonen T. et al., 1996]. В ситуаціях, коли не вдається традиційним шляхом контролювати активність РА та СЧВ, все частіше доводиться удаватись до методів інтенсивного втручання, до яких зазвичай відносять еферентні методи лікування (ЕМЛ) та пульс-терапію (ПТ) [Коваленко В.Н., Шуба Н.М., 1994; Wallace D.J., 1993]. Однак перебудова лікувальної тактики значно загострила актуальність питань відбору для ранньої комплексної терапії пацієнтів з потенційно тяжкою формою хвороби та вибору для кожного конкретного хворого оптимальної комбінації лікувальних заходів. Між тим дослідники визнають, що прогнозування перебігу хвороби досить приблизно здійснюється, як і раніше, переважно на підставі клінічних даних та звичайних лабораторних тестів, а передбачення наслідків лікування практично нереальне [Pincus T., Callahan L.F., 1990; Buckley C.D., 1997]. При цьому неодноразово відзначалося, що реакція хворих на застосування ЕМЛ та ПТ дуже індивідуальна як за динамікою клінічних даних, так і за змінами лабораторних показників [Воробьев А.И. и др., 1994; Олюнин Ю.А. и др., 1995; Quismorio F.P., 1993; Weusten B. et al., 1993]. Тобто в оптимізації лікування хворих на РА та СЧВ на перший план вийшла проблема неоднорідності таких хворих за клінічними і патогенетичними ознаками.

При всій беззаперечній епідеміологічній та діагностичній значущості генетичних факторів та параметрів імунологічної реактивності домінуючою на сьогодні є точка зору, що переважна більшість серологічних тестів не можуть бути надійними прогностичними факторами перебігу РА та СЧВ, особливо коли це стосується конкретного хворого [Дядык А.И., 1995; Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Harris F.H., 1990; Mottonen T.T., 1998]. Такої ж думки дотримуються дослідники і щодо передбачення та оцінки лікувального ефекту ПТ [Балабанова Р.М. и др., 1996; Weusten B. et al., 1993] і неселективних ЕМЛ, позаяк обумовлені використанням останніх зміни в імунному статусі здебільшого не корелюють з клінічним результатом і, найвірогідніше, взагалі не є наслідком їх власне елімінаційної дії [Милованов Ю.С. и др., 1993; Амон Е.П. и др., 1998; Weiner H.L., 1989; Wallace D.J., 1993].



За цих умов значно підвищився інтерес до неімунологічних механізмів розвитку РА та СЧВ і сформувались відповідні нові патогенетичні концепції [Koopman W.J., Gay S., 1993; Zvaifler N.J., Firestain G.S., 1994]. При цьому набули нового звучання роботи, присвячені неспецифічним реакціям організму на патологічний процес, зокрема порушенням кисневого метаболізму та оксидативного стресу [Швед Н.И. и др., 1992; Buttke T.M., Sandstrom P.A., 1994; Haas J.P. еt al., 1997]. Залежним від гіпоксії процесам приділяється особлива увага з кількох причин. По-перше, цей чинник присутній на всіх етапах захворювання, починаючи з преморбідного стану і закінчуючи видужанням, і є ключовою ланкою як альтеративних, так і саногенних механізмів запалення [Haliwell B., Gutteridge J.M.C., 1990; Lu D. et al., 1993; Mapp P.I. et al., 1995]. По-друге, є достатньо підстав вважати гіпоксію не тільки наслідком, а й повноправним учасником імунопатологічного процесу, який реалізує свою дію шляхом впливу на центральні органи імунорегуляції і систему вторинних посередників [Антоненко В.Т., 1993; Люсов В.А., Гомзикова Ю.А., 1997; Ginis I. et al., 1993]. По-третє, кисневе забезпечення тканин (КЗТ) відноситься до обмеженого переліку регуляційних функцій організму, відносна сталість яких забезпечується широким діапазоном змін конформних функцій [Анохин П.К., 1971; Messmer K., Krombach F., 1998; Rothhammer A., 1998]. Тобто стан КЗТ слід розглядати як інтегральний показник, кінцевий результат інтерференції ушкоджуючих чинників та компенсаторних реакцій. Однак переважна більшість досліджень сконцентрована на проблемах участі активних форм кисню (АФК) в деструктивних процесах безпосередньо в суглобах чи імунопатогенезі, механізмах гіпоксично-реперфузійних уражень синовію та судинної стінки. Лише в поодиноких роботах робляться спроби більш широкого аналізу ролі порушень КЗТ та стану мембранних структур в патогенезі морфофункціональних змін у віддалених від вогнищ запалення тканинах [Rengstrom J., Nilsson J., 1994; Shingu M., 1997]. Вивчення ж особливостей постачання та утилізації кисню на системному рівні з метою ідентифікації факторів, які детермінують відповідь організму на певні лікувальні заходи, взагалі не проводилось. Між тим отримані нещодавно нові дані про лімітуюче значення швидкості трансмембранної дифузії газів в нормі і патології [Иванов К.П., 1992; Sakauchi M. et al., 1995] та відомості про високий ступінь індивідуальної варіабельності реактивності та резистентності організму до гіпоксії [Сиротинин Н.Н., 1981; Меерсон Ф.З., 1993; Ялкут С.И., 1995] дають підстави сподіватись, що такий системний підхід до вирішення проблеми гетерогенності РА та СЧВ може бути продуктивним.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках двох комплексних науково-дослідних робіт МОЗ України: “Оценить эффективность немедикаментозных методов лечения основных ревматических заболеваний на основе изучения клинического течения, состояния систем гемостаза, иммунологической реактивности, кровообращения и транспорта кислорода” (1991-1994 рр., № держреєстрації 01910053017) та “Разработка новых методов диагностики ревматоидного артрита и диффузных болезней соединительной ткани на основе изучения тканевого клиренса эндогенных продуктов обмена веществ” (1993-1995 рр., № держреєстрації 0194U020875).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність та безпеку застосування методів інтенсивної терапії у хворих на РА та СЧВ шляхом розробки індивідуалізованих підходів до їх призначення та контролю результату лікування, які грунтуються на особливостях патогенезу порушень КЗТ.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі основні задачі: 1. Вивчити стан всіх основних ланок системи транспорту кисню в організмі хворих з різними клінічними варіантами перебігу, ступенем активності та тривалістю РА та СЧВ і з’ясувати провідні механізми порушень КЗТ на кожному етапі захворювання.

2. Дослідити активність процесів вільнорадикального окислення (ВРО), структурно-функціональний стан клітинних мембран, енергетичний баланс клітин та агрегатні властивості артеріальної і венозної крові і встановити їх значення в патогенезі порушень КЗТ.

3. На основі співставлення змін КЗТ і структурно-функціонального стану клітин в артеріальній та венозній крові з клінічними особливостями РА та СЧВ розробити нові та удосконалити відомі підходи до оцінки тяжкості перебігу і діагностики різних клінічних форм цих захворювань.

4. Вивчити вплив неселективної гемосорбції (НГС) та анти-ДНК-імуносорбції (ІС), плазмаферезу (ПА), ентеросорбції вауленом (ЕСв) та полісорбом (ЕСп), внутрішньовенного та перорального варіантів пульс-терапії (вПТ та пПТ) на параметри КЗТ та процеси, що його визначають, у хворих на РА та СЧВ.

5. Провести порівняльну оцінку змін КЗТ та структурно-функціонального стану клітин артеріальної і венозної крові у хворих з різним клініко-імунологічним ефектом ЕМЛ та ПТ і з’ясувати неімунологічні механізми незадовільних результатів застосування цих методів.

6. Шляхом комплексного аналізу клінічних та лабораторно-інструментальних даних обгрунтувати загальну стратегію використання методів інтенсивної терапії при РА та СЧВ і розробити критерії їх диференційованого призначення.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вирішена важлива проблема сучасної ревматології - з’ясовано неімунологічні механізми клінічної гетерогенності РА та СЧВ, які грунтуються на особливостях формування кисневого режиму тканин та структурно-функціонального стану клітинних мембран, і на цій підставі розроблено принципово нові підходи до призначення та оцінки ефективності методів інтенсивної терапії.

Вперше у хворих на РА та СЧВ проведено комплексне дослідження всіх основних ланок системи транспорту кисню, починаючи з легеневої вентиляції і закінчуючи активністю дихальних ферментів. Встановлено, що системні зміни кисневого режиму тканин формуються внаслідок порушень на всіх етапах кисневого каскаду в організмі, однак провідне значення мають підвищення дифузійного опору мембранних структур та пригнічення тканинного дихання.

Доведено, що для хворих з різною тривалістю, клінічною формою та активністю РА характерна значна неоднорідність механізмів формування гіпоксії тканин з переважаючою роллю на певних етапах хвороби дифузійних порушень, артеріо-венозного шунтування крові або ферментативного гіпоергозу.

Вперше в артеріальній та венозній крові вивчено склад ліпідного компоненту клітинних мембран, їх проникність, рівні білкових метаболітів мембранного походження, активність процесів ВРО та антиоксидантного захисту, стан енергетичного обміну в еритроцитах у хворих з різними клінічними варіантами РА та СЧВ. Встановлено, що інформативність дослідження мембранодеструктивних процесів в артеріальній крові значно вища порівняно з венозною. Продемонстровано, що альтеративні зміни в мембранах еритроцитів перешкоджають реалізації внутрішньоеритроцитарних 2,3-дифосфогліцерат (2,3-ДФГ) - опосередкованих механізмів збільшення десатурації гемоглобіну в тканинах.

Пріорітетними є одержані дані про наявність тісного взаємозв’язку між ефективністю застосування ЕМЛ та ПТ і початковим станом КЗТ та його реакцією на лікування. Сповільнення капілярно-тканинної дифузії кисню та зменшення швидкості його утилізації асоціюються з більш сприятливим клінічним перебігом РА та СЧВ і кращими результатами лікування. Повернення ж кінетичних параметрів КЗТ в зону нормальних значень супроводжується загостренням хвороби або швидким регресуванням позитивного ефекту.

Продемонстрована можливість використання результатів дослідження структурно-функціонального стану клітинних мембран для оцінки перебігу захворювань, вибору методу інтенсивної терапії, оцінки результату лікування. Встановлена несприятлива прогностична значущість підвищеної чи нормальної проникності мембран еритроцитів у хворих з високим та помірним ступенем активності РА та СЧВ. Отримані дані про доцільність в умовах хронічного генералізованого запального процесу певного ступеню гібернації тканинного кисневого обміну та зменшення проникності клітинних мембран є внеском в подальший розвиток та практичне втілення теорії оптимальності в біології та медицині.

Вперше в рандомізованих групах хворих проведена порівняльна оцінка ефективності ГС, ПА, ЕСв та ЕСп з точки зору впливу на КЗТ, структуру мембран та функціональний стан клітин артеріальної і венозної крові. З’ясовано, що в основі найбільшої серед всіх ЕМЛ стабільності лікувального ефекту та безпеки застосування ЕСп лежить здатність цього методу справляти позитивний вплив на структурно-функціональну організацію мембранних структур, зокрема зменшувати їх опір дифузії кисню, внаслідок чого значно покращується КЗТ без стимуляції інших ланок кисневотранспортної системи. Інвазивні ж ЕМЛ та ЕСв не змінюють або погіршують склад ліпідного компоненту мембран та енергетичний стан клітин, стимулюють інтенсивність тканинного дихання та збільшують напруженість функціонування механізмів доставки кисню, що супроводжується більш частими загостреннями хвороби чи розвитком рикошетного синдрому.

Встановлено, що незадовільні клінічні результати застосування ЕМЛ у хворих на СЧВ значною мірою пов’язані з вираженою мембраноушкоджуючою дією цих методів та погіршенням оксигенації тканин. На підставі аналізу показників КЗТ та функціонального стану клітинних мембран у хворих на РА та СЧВ з різними результатами лікування розроблено критерії диференційованого призначення ЕМЛ.

Вперше в умовах подвійного сліпого контрольованого дослідження вивчено ефективність ГС на ДНК-прищеплених імуносорбентах у хворих на СЧВ та кінетику сорбції циркулюючих імунних реактантів з цільної крові.

Вперше одержано дані про вплив перорального і внутрішньовенного варіантів ПТ на КЗТ і запропоновано критерії призначення та оцінки ефективності цього методу.

Обгрунтовано концепцію “раннього” РА як патогенетично особливого етапу розвитку хвороби, який за ступенем активності взаємодії вогнищ запалення з кров’ю, генералізації мембраноушкоджуючих пороцесів, реакцією на застосування ЕМЛ суттєво відрізняється від більш пізніх стадій захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження продемонструвало можливість та доцільність використання параметрів КЗТ та функціонального стану клітин для індивідуалізації лікування хворих на РА та СЧВ.

Показано, що внаслідок активізації шунтування крові на периферії у хворих з більш тяжким перебігом РА, особливо за суглобово-вісцеральної форми, значно знижується інформативність лабораторних досліджень крові і втрачається паралелізм між клінічними даними та лабораторними девіаціями.

Запропоновано для підвищення точності оцінки реологічних порушень та активності мембранодеструктивних процесів використовувати для досліджень артеріальну кров.

Розроблено два способи діагностики вісцеральних уражень у хворих на РА.

Доведено, що у хворих на РА з усіх вивчених ЕМЛ найбільш доцільним є застосування ЕСп. Розроблено критерії відбору хворих для призначення цього методу та ПА. Показано, що ГС та ЕСв не мають суттєвих переваг перед ПА та ЕСп.

Встановлено, що у хворих на СЧВ ризик отримати загострення хвороби внаслідок використання ЕМЛ співвідноситься з імовірністю позитивного результату як 3,3:1 (для ГС) – 1,2:1 (для ЕСв), в зв’язку з чим не рекомендовано застосовувати ці методи з метою зниження активності хвороби.

Продемонстровано ефективність ІС у хворих з люпус-нефритом і розроблено показання до призначення та раціональну схему проведення такого лікування.

Показана припустимість практичного застосування пПТ та потенційно більша її ефективність порівняно з вПТ.Запропоновано критерії призначення та оцінки результату ПТ.

Розроблені способи діагностики та методики лікування впроваджено в роботу ревматологічного центру м. Києва на базі Центральної міської клінічної лікарні (акти №№ 67, 68 від 24.10.94, №№ 5, 6, 11 від 14.11.95), терапевтичних та ревматологічних відділень Головного військового клінічного госпіталю МО України (акти №№ 42, 43, 44, 45, 46 від 20-21.10.94, №№ 28, 34, 35 від 16.11.95), Українського НДІ кардіології (акти №№ 17, 18 від 20.10.94, №№ 6, 8 від 15.11.95), клінічної лікарні № 23 м. Києва (акти №№ 2, 3 від 16.11.95). Результати роботи використовуються в педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії № 1 НМУ (акт №1 від 24.12.98).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто виконано всі лабораторні та інструментальні дослідження системи кисневого забезпечення організму, зроблено забір артеріальної і венозної крові для вивчення біохімічних параметрів, здійснено клінічне обстеження хворих в стаціонарі та у віддаленому періоді, організовано проведення та проаналізовано ефективність всіх застосованих методів лікування.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались на І Пленумі республіканського науково-медичного товариства ревматологів УРСР (Івано-Франківськ, 1991), Міжвузівському симпозиумі “Проблеми експериментальної легенево-серцевої недостатності” (Київ, 1992), І Конгресі ревматологів України (Тернопіль, 1993), науково-практичній конференції “Реконструктивно-відновна хірургія при наслідках травм, специфічних і неспецифічних запальних захворювань суглобів” (Київ, 1993), Пленумі асоціації та товариства ревматологів України (Київ, 1995), міській науково-практичній конференції “Питання діагностики та лікування” (Київ, 1995), науково-практичній конференції ревматологів України (Донецьк, 1996), П Національному Конгресі ревматологів України (Київ, 1997), науковій конференції науково-дослідного лабораторного центру НМУ (Київ, 1994), засіданнях товариств ревматологів (1995, 1997) та терапевтів м. Києва (1998), науково-практичних конференціях кафедри госпітальної терапії № 1 НМУ.

Апробація дисертації відбулася 8 квітня 1999 р. на спільному засіданні відділів хвороб міокарду та вад серця, клінічної ревматології, рентгенендоваскулярної хірургії, наукових проблем клінічної допомоги та удосконалення кардіологічної служби та лабораторії клінічної біохімії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.



Публікації. За темою дисертації опубліковано 82 роботи, у тому числі одна монографія, 17 статей у провідних наукових виданнях (з них 8 самостійних), отримано патент на винахід та позитивне рішення про видачу патенту.

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатків. Робота викладена на 432 сторінках машинопису, з яких 175 сторінок займають 50 таблиць, 9 малюнків, 4 додатки та список з 788 використаних джерел (з них

337 кирилицею).




Поділіться з Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5


База даних захищена авторським правом ©wishenko.org 2017
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка